探討染色體斷裂引起癌細胞耐藥的機制
癌癥是世界上最嚴重的健康疾病之一，因為它與某些疾病不同，它不斷變化和演變，以逃避和抵抗治療。
在一項新的研究中，來自加州大學、圣地亞哥和劍橋大學等機構的研究人員描述了稱為“染色體分裂癥”的現象是如何破壞染色體，然后以最終促進癌細胞生長的方式重新組裝染色體的。相關研究成果于2020年12月23日在線發表在《自然》雜志上，題目為“色錐蟲病驅動癌癥基因擴增的進化”。通訊作者是加利福尼亞大學圣地亞哥醫學院細胞與分子醫學教授唐·克利夫蘭博士和劍橋大學彼得·坎貝爾博士。
染色體斷裂是細胞史上的一個災難性突變事件，它涉及到大規模的基因組重排，而不是逐漸的重排和突變。基因組重排是許多癌癥的一個關鍵特征，它使突變的細胞能夠生長或生長得更快，與抗癌治療無關。
“這些重組可以一步完成，”論文的主要作者、克利夫蘭實驗室博士后研究員ofer shoshani博士說。在染色體分裂的過程中，一個細胞中的一條染色體被分裂成許多片段，在某些情況下是幾百個，然后以無序的順序重組。一些片段丟失，而另一些則作為額外的染色體DNA（ecdna）存在。其中一些ecdna促進癌細胞的生長，并形成稱為“雙分鐘”的微小染色體。在去年發表的一項研究中，這些研究人員發現，在許多類型的癌癥中，多達一半的癌細胞含有攜帶促癌基因的ecdna。
在這項新的研究中，Cleveland，shoshani和他們的同事對染色體結構進行了直接可視化，以確定基因擴增的步驟和對甲氨蝶呤耐藥的機制。甲氨蝶呤是最早的化療藥物之一，至今仍被廣泛應用。
研究人員對耐藥癌細胞的整個基因組進行了測序，揭示了染色體斷裂啟動了攜帶ecdna的基因的形成，這些基因賦予了癌癥治療的耐藥性。他們還確定了染色體內基因擴增后，染色體碎片如何驅動ecdna的形成。
shoshani說：“染色體片段化將體內擴增（內部）轉化為體外擴增（外部），擴增的ecdna可以重新整合到染色體位置，以應對化療或放療引起的DNA損傷。”。這項新研究強調了染色體斷裂在癌細胞擴張的DNA生命周期的所有關鍵階段的作用，這解釋了癌細胞如何變得更具攻擊性或抵抗力。”
克利夫蘭說：“我們已經確定反復出現的DNA片段化是耐藥性的驅動因素，以及重組片段化染色體片段所必需的DNA修復途徑，這使得合理設計聯合療法能夠預防癌癥患者的耐藥性，從而提高治療效果。”
